放射性肾炎

一、概述

1952年，Kunkler等发现当接受放射剂量超过2300rad时患者可出现肾损害的表现，提出了放射性肾炎(radiation nephritis)的概念，即肾脏暴露于大量放射线后出现缓慢进展的非炎症性的肾脏疾病。目前认为肾脏对放射线中度敏感，在采用放射线治疗腹部和生殖器及胸椎以下脊柱疾病时如不注意采取保护措施可能导致放射性肾炎。

二、病因

引起放射性肾病的放射剂量，每次必须在5～10Gy，低于5Gy的剂量不会影响肾组织，而>10Gy的剂量通常会引起胃肠道功能迅速衰竭。

1.肿瘤放疗 50年前，Kunkler等发现精原细胞瘤患者接受放射性治疗，累计剂量达23Gy后常出现肾损害，发生率约为20%，最常见的临床表现为急性放射性肾病。

2.骨髓移植前全身照射(total—body irradiation，TBI) 骨髓移植(bone manow transplantation，BMT)患者在移植前常常进行TBI，TBI后放射性肾病发生率升高。引起放射性肾炎的单次X线剂量需10Gy，3d以上累积剂量需达14Gy。骨髓移植5～6个月后容易发生放射性肾炎，主要表现为血栓性微血管病性贫血(thrombotic microangiopathy，TMA)。骨髓移植后放射性肾炎的发生率尚不清楚，范围在0%～75%。1999年，意大利进行一项大型研究，调查4000例骨髓移植患者发生严重的放射性肾炎，其发生率异体移植为0.5%，自体移植为0.13%。另有作者报道骨髓移植后放射性肾炎的发生率，异体移植为13.6%，自体移植为6.8%。

3.放射性核素治疗 放射性钇常被标记至生长激素释放抑制因子受体配体上，治疗神经内分泌恶性肿瘤。这种放射性标记蛋白能经肾小球滤过，并被肾小管上皮细胞再吸收，在肾小管核素β射线被聚集，从而引起放射性肾病。钇结合到针对淋巴细胞CD66抗原决定簇的免疫球蛋白上，故放射线核素治疗后也能引起放射性肾炎。

4.移植肾放射治疗 移植肾放射治疗是引起放射性肾炎的另一个原因。以前，常用放射线治疗肾移植后急性排斥反应，后来证明这种治疗方法通常无效，目前已停止使用。

三、发病机理

放射性肾炎确切的发病机理和致病介质仍在研究中。放射性诱导的损伤，涉及肾小球、肾小管和肾间质细胞之间复杂和动态的相互反应，通过自分泌和旁分泌作用产生的生物性介质，通过相应的靶点介导肾单位的损伤和修补。

1.肾小球毛细血管内皮细胞损伤是放射性肾损伤中的一个重要机理。射线诱发内皮细胞释放一系列的趋化因子，诱导细胞间黏附分子如E选择素和纤溶酶原活性抑制物—1(plas—minogen activator inhibitor—1，PAI—1)的合成增加或上调，PAI—1表达增高，通过抑制纤维蛋白介导的基质降解，促进肾纤维化的形成。此外，内皮细胞损伤后前列腺素I(prostaglandin I，PGI)产生减少，血管性血友病因子(vonwillebrand’s factor，VWF)释放增高，血液呈高凝状态，引起肾小球毛细血管和肾小动脉栓塞。

2.系膜细胞接受放射线后，系膜细胞表面的转化生长因子—β(transforming growth factor—β，TGF—β)基因的表达明显增加；TGF—β分泌增多，促进系膜硬化的形成。与此同时，系膜细胞表面纤维连接蛋白(fibronectin，Fn)、PAI—1、基质金属蛋白酶(matrixmetallo—proteinases，MMP)表达发生改变，Fn、PAI—1表达明显增加，MMP中MMP—2表达增加，但系膜细胞表面MMP—9、Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原以及核心蛋白多糖表达未发生变化。

3.肾小管上皮细胞体外放射后，Ⅰ型胶原、PAI—1和TGF—β基因表达显著升高，PAI—1、TGF—β产生明显增多，刺激间质纤维母细胞引起肾小管间质纤维化。热休克蛋白47(HSP47)是参与前胶原装备过程的应激蛋白，在器官纤维化过程中发挥重要作用。小管上皮细胞丧失了原有的上皮性质，向间充质细胞转分化，而这一过程与HSP47表达密切相关。α—SMA是肌成纤维细胞的表型标记，大多数α—SMA(+)的肌成纤维细胞能合成和分泌胶原纤维，并且具有收缩功能，可促进肾纤维化的发生。这一过程是在胶原特异性分子伴侣HSP47参与下完成。这些结果提示，HSP47可能是放射性肾炎肾纤维化发生、发展过程中的关键因子，它在放射线肾炎进程中及胶原的装配/合成过程中起关健性调节作用。

4.氧化应激在放射性肾炎中起着重要的作用。接受照射后肾发生慢性、持久的氧化应激。氧化应激加重内皮细胞损伤，导致肾纤维化的形成。此外，研究还发现氧化应激产生后，一些介质如PAI—1、MMP—2和TGF—β表达明显增加，进一步加重肾纤维化的形成。

5.肾素—血管紧张素系统(renin—angiotensin system，RAS)在放射性肾炎发病机理中同样起着重要作用。多项研究表明，血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin—converting enzyme inhibitor，ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor bloc—ker，ARB)可减轻放射性肾炎的症状，减轻肾小管细胞增殖反应，延缓放射性肾炎的进展，说明RAS在放射性肾炎发生、发展过程中起重要作用。

四、分类

临床上放射性肾炎常被分为急性放射性肾炎、慢性放射性肾炎、血栓性微血管病等类型。

五、临床表现

放射性肾炎的临床表现有蛋白尿、镜下血尿、水肿、氮质血症、高血压和程度不等的贫血。

1.急性放射性肾炎 该病常发生于放射治疗4个月后，起病隐匿，临床表现为水肿、高血压、蛋白尿、镜下血尿、贫血和氮质血症。常见下肢水肿，重症者可累及全身，很少伴有胸腔和腹腔积液。尿蛋白增多，尿沉渣可见少量红细胞。高血压在发病后6个月达高峰，但程度和持续时间不同，半数患者可渡过急性期，血压逐渐恢复正常，恶性高血压见于半数患者。贫血轻重不等，常呈正细胞正色素性贫血，有时表现为溶血性贫血。肾功能不同程度减退，血尿素氮、肌酐往往升高。急性放射性肾炎常发生在放疗后4个月，若不治疗将进展为肾衰竭，预后主要与恶性高血压有关。

2.慢性放射性肾炎 常由急性放射性肾炎迁延不愈所致，也可能在放射治疗后数年至数十年发病。起病缓慢，临床表现类似慢性间质性肾炎，主要症状为肾功能减退和高血压，常有轻度蛋白尿，尿浓缩功能减退和轻度高血压。放射性肾炎引起的慢性肾衰竭存活率很低。

3.溶血性尿毒综合征(hemolytic uemic syndrome，HUS)/血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thromVbocytopenic purpura，TTP) 临床上出现血小板减少和红细胞碎片时，应考虑HUS/TTP。HUS突出的表现主要包括高血压、水肿、血清尿素氮和肌酐升高，微血管病性溶血性贫血和血栓性血小板减少，外周血红细胞碎片阳性，血清乳酸脱氢酶(LDH)常升高。TBI合并化疗时常常导致HUS。TTP临床特征为微血管病性溶血性贫血、血小板减少性紫癜、神经和精神症状、发热和肾功能损害、血清LDH升高，肾功能不全常呈慢性、进行性加重。

六、检查

1.尿液 持续性或间歇性蛋白尿，镜下血尿，尿浓缩功能减退。

2.血常规 不同程度的贫血，常呈正细胞正色素性贫血，有时表现为溶血性贫血，血小板减少和红细胞碎片。

3.生化 肾功能不同程度减退，血尿素氮、肌酐往往升高，血清乳酸脱氢酶(LDH)常升高。

4.肾活检病理

(1)大体表现：急性放射性肾炎肾脏体积增大，充血和出血，切面以肾髓质充血和出血最严重。慢性放射性肾炎则成萎缩硬化的表现。

(2)光镜：放射线的损伤主要表现为毛细血管和小血管的内皮病变。急性放射性肾炎可见肾小球系膜溶解，毛细血管高度扩张充血，毛细血管内皮细胞肿胀变性，乃至纤维素样坏死，肾小管上皮细胞空泡和颗粒变性，乃至崩解脱落，肾间质充血水肿和出血，小动脉内皮细胞肿胀变性，内膜水肿。慢性放射性肾炎则可见肾小球系膜细胞和基质增生，并有插入现象，终致硬化。肾间质小动脉内膜增厚，管腔狭窄；肾小管萎缩，肾间质纤维化。

(3)免疫荧光：急性放射性肾炎可见肾小球和小动脉管壁有纤维蛋白沉积。

(4)电镜检查：急性放射性肾炎的电镜检查显示肾小球基底膜内疏松层增宽，肾间质小血管也出现类似变化。慢性期主要表现为纤维化。

七、诊断

有肾区深部放射线照射史，经过或长或短的时期，出现蛋白尿、高血压、水肿、贫血、心衰、呼吸困难或慢性肾功能损害者应考虑本病的可能性。肾活检有重要价值，有助于确定诊断。