先天性肾病综合征

一、概述

先天性肾病综合征(congenital nephrotic syndrome)是指发生在出生时或出生后不久(一般3～6个月内)出现的肾病综合征。其临床表现与儿童肾病综合征相似，有时不易鉴别，但病因、病理变化、预后等与年长儿或成人者有较大差别。

二、分类

先天性肾病综合征可分为原发性和继发性两大类。原发性主要包括芬兰型先天性肾病综合征(congenitat nephrotic syndrome of finnish type CNF)和肾小球弥漫性系膜硬化症，偶有微小病变型和局灶节段硬化性肾小球肾炎在出生后3个月以内起病者；继发性有先天型梅毒伴肾病综合征、生殖器畸形伴有肾病综合征、继发于病毒感染(肝炎病毒、巨细胞包涵体病毒、风疹病毒、艾滋病病毒等)、肾胚胎瘤、肾静脉栓塞、婴儿系统性红斑狼疮、溶血尿毒综合征、甲髌综合征、Drash综合征、汞中毒等所致肾病综合征。

原发性先天性肾病综合征一般具有遗传学基础且预后较差。其中芬兰型先天性肾病综合征为其典型代表，且近年来CNF发病机理有了较大进展。CNF最初报道均来自芬兰，故以之命名。其在芬兰人群中有较高的发生率，可达1/11086出生儿，其他国家非芬兰血统也有CNF的报道。

三、遗传方式及发病机理

CNF呈常染色体隐性遗传，杂合子患者不出现临床症状。人们早就观察到CNF具有遗传倾向，且推测肾小球滤过膜存在异常，但直至1998年karl Tryggvason等发现了第一个裂孔膜蛋白nephrin，并证实CNF存在nephrin的表达异常，才使人们对该病发病机理有了明确的认识。

现已明确CNF致病基因为NpHS1，位于19q13.1，长26kb，含有29个外显子。NpHS1编码产物为nephrin，属于免疫球蛋白超家族，具1241氨基酸残基，是位于肾小球足细胞裂孔膜上重要的蛋白。94%芬兰CNF患者的为Fin—major和Fin—minor NpHS1基因缺陷。大多数非芬兰CNF患者的NpHS1突变为错义突变，也有典型的Fin—major和Fin—minor基因缺陷及其他无义突变、剪接位点突变、丢失和插入突变。现已报道NpHS1突变达72种。在一些临床表现为CNF患者中未检测到NpHS1的突变，却检测到NpHS2突变(激素抵抗性肾病综合征的致病基因)，而有些患者同时具有NpHS1和NpHS2两种突变。故此，对于CNF患者应同时检测这两种基因，以确保基因诊断的正确。

四、病理

本病无特征性病理改变。早期光镜下肾小球正常或有轻度系膜增生，伴系膜基质沉积，部分肾小球囊腔增大，毛细血管袢皱缩。随疾病进展，系膜基质增多，可出现肾小球硬化。肾小管表现为特征性改变，近端肾小管囊状扩张，严重者可累及远端肾小管(因此本病曾被称为“小囊性病”)，但此改变并不见于每一位患者。免疫荧光多为阴性，电镜下可见足细胞足突弥漫融合，肾小球基底膜一般正常。免疫电镜示足突间裂孔膜上nephrin表达异常。

五、临床表现

由于该病呈常染色体隐性遗传，故男女发病比例相当。

1.大多数(约87%)CNF患儿早产(35～38孕周)，多见于臀位产和窒息，患儿低体重，出生时低Apgar评分。胎盘增大，超过出生体重的25%。因骨化延迟而出现囟门宽大、宽颅缝，多数患儿鼻小、耳低、眼距宽。继发于大胎盘可出现膝、臀、肘部弯曲畸形。

2.50%患儿出生时或出生后1周内即出现浮肿，3个月内出现严重的肾病综合征伴大量腹水，疾病早期蛋白尿为高度选择性，疾病进展时出现大量非选择性蛋白尿，伴严重的低蛋白血症和低γ球蛋白血症，进而出现营养不良、生长发育迟缓。

3.易继发多种感染(如肺炎、败血症、腹膜炎、脑膜炎、尿路感染等)，感染是导致本征死亡的主要原因。

4.肾功能早期多正常，通常3～8岁出现终末期肾衰竭，需要依赖透析或肾移植。

5.患儿常呈高凝状态，甚至发生血栓、栓塞并发症，可见于多处血管如外周动脉、矢状窦、肾、肺和其他静脉。

6.其他表现。由于尿中丢失T和甲状腺结合蛋白而引起甲状腺功能低下；丢失转铁蛋白而致缺铁性贫血；丢失VitD结合蛋白和25—羟维生素D而骨化延迟。

六、检查

1.尿常规 尿常规检查除大量蛋白尿外，常有镜下血尿，可见轻度氨基酸尿和糖尿。

2.生化检查 血清白蛋白、IgG降低。肾功能早期正常。血浆转铁蛋白、维生素D结合蛋白和甲状腺素结合蛋白降低，血25—羟维生素D降低。

3.羊水中的甲胎蛋白(alpha fetoprotein AFP)测定 AFP是一种正常的胎儿期蛋白，其分子大小及电化学特性与血中白蛋白相似，当胎儿发生蛋白尿时，则AFP随尿蛋白进入羊水。胎儿蛋白尿时羊水中AFP含量可高于正常10倍，而母体血浆AFP并不升高。

4.超声 显示肾脏增大，皮髓交界不清。

七、诊断

典型病例诊断不难。因本病缺乏有效的治疗手段，故进行产前诊断，防止此病患儿出生非常重要。CNF产前诊断常借助于羊水中AFP测定，但是AFP检测特异性不高，仅可作为CNF高危家族的筛选实验，准确的产前诊断依赖于NpHS1基因突变的检测。

八、鉴别诊断

1.肾小球弥漫性系膜硬化症 病因不明，有家族史，具有典型的肾病综合征表现，治疗无效，常在1～3年发展为肾衰竭而死亡。此病起病虽也可早在新生儿期，但多在出生3个月以后，围产期无异常，胎盘大小正常。病理上早期为系膜硬化、肾小球毛细血管袢塌陷，无细胞增生，后期则肾小球硬化和肾小管、间质纤维化。较早进入肾功能减退，因尿毒症而死亡。

2.继发性先天性肾病综合征 ①先天性梅毒伴肾病综合征，发生在出生后1～2月，青霉素治疗对先天性梅毒及肾病均有效，不宜用激素治疗；②伴有生殖器畸形的肾病综合征；③肾胚胎瘤及肾静脉栓塞。

3.其他类型肾病综合征 约有5%的微小病变型和5%～10%的局灶节段硬化型肾病发病在1岁以内，但常见于后半年，偶有3个月以内起病者。