急性间质性肾炎

一、概述

急性间质性肾炎(acute interstritial nephritis，AIN)是由多种病因所致快速出现的ARF，病理示肾间质水肿、炎性细胞浸润，常伴有小管上皮受损和不同程度的细胞坏死。大多数AIN有明确病因，去除病因、及时对症治疗疾病可痊愈或使病情得到不同程度的逆转。

AIN的发生率在不同国家和地区有较大差异，据文献报道，在大量肾活检病例中，AIN占1%～2%，在因ARF行肾活检的患者中占5%～15%。近年来，随着各种新药的研发及药物使用量的增加，AIN的发生率有上升的趋势。

二、病因

AIN按病因主要分为免疫介导、感染介导、特发性及恶性肿瘤浸润。药物和感染仍然是引起AIN最常见的病因。

1.感染性疾病 败血症(主要由尿路感染急性肾盂肾炎所致)、流行性出血热伴肾脏受累、钩端螺旋体病、链球菌感染、伤寒、弓浆虫病、传染性单核细胞增多症、麻疹、布氏杆菌病、梅毒、支原体感染、军团病。

2.药物 青霉素及其衍生物、利福平、磺胺类、万古霉素、非甾体类抗炎药(NSAID)、止痛剂、抗惊厥药、苯茚二酮、利尿剂、造影剂、中草药等。

3.系统性疾病：系统性红斑狼疮、结节病、坏死性血管炎、肉芽肿病变等。

4.肿瘤细胞浸润 可见于骨髓瘤、淋巴瘤、急性白血病。

5.特发性 葡萄膜炎并发急性肾衰竭。

6.肾移植急性排异反应。

三、发病机理

AIN确切的发病机理不清，多数学者认为和免疫介导的炎症反应有关。

1.体液免疫 部分患者血清IgE升高，嗜酸性粒细胞增多，有嗜酸性粒细胞尿，肾间质浸润的炎细胞中有合成IgE的浆细胞及嗜酸性粒细胞，提示Ⅰ型变态反应参与其发病过程，嗜酸性粒细胞、肥大细胞释放蛋白酶、白三烯、氧自由基、过氧化物酶等可造成肾脏炎性损伤。药物或其降解产物可作为半抗原，与宿主体内蛋白结合形成全抗原，诱发Ⅱ型变态反应。Ⅲ型变态反应引起的AIN常见于感染后急性肾小球肾炎或伴间质损害的狼疮性肾炎，较少见于药物引起的AIN。由体液免疫介导的反应在药物所致的AIN中，常发生于用药后数分钟至数小时内。

2.细胞免疫 目前认为介导AIN的细胞免疫有抗原特异性迟发变态反应，细胞毒T细胞直接的细胞毒损伤，NK细胞抗体依赖性损伤。此外，间质中激活的单核—巨噬细胞可释放溶酶体酶、活性氧、活性氮物质及诱生型一氧化氮合酶(iNOS)，损伤肾小管基底，加重疾病的进展。一些细胞因子和黏附分子可直接参与或通过细胞或体液免疫介导和加重对肾间质的损伤，在病程的发生和演变过程中起重要作用。

3.部分感染性AIN 病原体直接侵袭肾脏，炎症细胞在消灭病原体的同时造成肾损伤。从中性粒细胞中释放的溶酶体酶等对肾小管的破坏作用可继发于肾盂肾炎，也可继发于其他血行性感染。

四、病理

1.光镜 间质水肿伴灶性或弥漫性炎细胞浸润，浸润细胞因病因不同而稍有不同。细菌感染时浸润细胞以中性粒细胞为主，严重者有微脓肿形成；病毒感染时则以单核细胞为主。感染导致的反应性AIN及药物引起的AIN中浸润细胞以淋巴细胞和浆细胞为主，一些药物性AIN患者间质还可见较多嗜酸粒细胞。特发性间质性间质浸润细胞主要是单核细胞、淋巴细胞，偶见嗜酸性粒细胞。恶性血液肿瘤肾脏浸润间质中见大量形态单一的细胞浸润。此外，在部分药物性AIN、特发性AIN或结节病中偶可见间质中上皮样细胞肉芽肿形成。小管亦可有不同程度退行性变，可见刷状缘脱落。细胞扁平，上皮细胞脱落，甚至基底膜断裂，扩张的小管腔内可见单核细胞等。肾小球绝大多数正常，可伴有轻度系膜增生。小管损害一般以近端小管和髓袢降支粗段较远端小管严重。常可见刷状缘脱落，细胞扁平，上皮细胞脱落，小管细胞基底侧内折，还可见基底膜断裂，扩张的小管腔内有单核细胞。血管一般正常，但非甾体类消炎药引起的AIN可见坏死性血管炎。

2.荧光 通常为阴性，少数见小管基膜有IgG或IgM、C的沉积。

3.电镜 证实光镜所见，小管上皮个别坏死，小管基底膜不连续，部分增厚，基底膜分层。NSAID引起AIN表现为肾病综合征的患者中，有时可出现脏层上皮细胞足突广泛融合，类似微小病变的病理改变。

五、临床表现

急性间质性肾炎患者的临床表现各异，大多数患者主要表现为突发的肾小球滤过率下降，血清尿素氮、肌酐进行性增高。可伴有恶心、呕吐、消瘦、疲乏无力、发热、皮疹、关节痛等症状。有发热、皮疹、嗜酸细胞增多三联征者小于30%，且多见于由药物引起的AIN中。尿量和血压多正常，少尿患者<20%。蛋白尿少量或无，但在NSAIDs及部分由氨苄青霉素、利福平、干扰素等药物引起的AIN中，可出现大量蛋白尿，甚至出现肾病综合征、镜下或肉眼血尿。这些表现虽提示肾小球性病变，但病理上未见小球受损。其发病机理不明，可能由于感染或中毒引起肾小球毛细血管基底膜对蛋白和红细胞的通透性增加所致。

六、辅助检查

1.尿液检查 ①蛋白尿：多小于1g/24h；②脓尿：尿中可见白细胞或白细胞管型，药物引起者为无菌性脓尿血尿；③血尿：一般为镜下血尿，红细胞管型少见；④嗜酸性粒细胞尿：尿中嗜酸性粒细胞占白细胞总数≥5%有助于AIN的诊断，≥10%则预示AIN的可能性达57%。但在前列腺炎、快速进行性肾小球肾炎、膀胱肿瘤的患者中均可见到嗜酸性细胞尿，尿嗜酸性细胞阴性也不能排除AIN，因此这并非是特异性的诊断指标；⑤肾小管功能异常：根据累及小管的部位及程度不同而表现不同。常见有肾性糖尿、低渗尿、Fanconi综合征、肾小管性酸中毒、尿电解质异常等。

2.血液检查 ①血肌酐和尿素氮升高；②电解质紊乱、代谢性酸中毒：以高钾血症、高氯性代谢性酸中毒多见；③血嗜酸性粒细胞增多、血IgE升高：多见于过敏引起的AIN及特发性间质性肾炎；④血转氨酶升高：多为药物相关性肝损害；⑤贫血、血小板减少、溶血：在部分患者，如利福平等所致AIN中可见。

3.细菌培养：部分感染引起的AIN患者中段尿或血培养阳性。

4.影像学检查提示肾脏大小正常或增大。

5. 镓同位素扫描提示镓在肾脏集聚，但文献报道，镓扫描敏感性仅58%～68%，特异性也不高。但急性肾小管坏死患者极少出现镓同位素扫描阳性，因此，许多学者认为，该检查对鉴别急性间质性肾炎和急性肾小管坏死有一定意义。

七、诊断

AIN的确诊依靠病理。肾活检是诊断AIN的最可靠指标，据文献报道，AIN患者肾穿前诊断率仅60%。然而并非所有AIN患者均需行肾活检。对不明原因ARF临床怀疑AIN、停用可疑药物后症状无改善以及准备使用激素或免疫抑制剂治疗的AIN患者有肾穿的指征，以区别肾间质浸润细胞的类型及纤维化的程度，从而有助于治疗方案的制定，且后者与预后关系极其密切。

AIN诊断依据：①有可疑药物应用史;②患者有全身过敏表现，如皮疹、发热、血嗜酸性粒细胞增多，血IgE升高；③尿中白细胞增多(为嗜酸性粒细胞，而非是中性粒细胞)，尿蛋白轻微，血尿及红细胞管型少见，常尿糖阳性而血糖正常；④短期内出现进行性肾功能减退；⑤肾脏大小正常或增大；⑥肾活检见肾间质中炎症细胞浸润、水肿，伴有肾小管上皮细胞退行性变、萎缩、坏死及再生为病理特征。