反流性肾病

一、概述

反流性肾病(refiux nehropathy，RN)是由于膀胱输尿管反流(vesicoureteric reflux，VUR)，导致肾实质病变和肾功能损害。慢性肾盂肾炎是终末期肾衰的第2病因，而其中约半数是由RN所致。据文献报道，在50岁以下成人终末期肾衰竭中，RN所致者占5%～15%。

二、流行病学

膀胱输尿管反流，反流性肾病临床并非罕见，且发生率相对较高。Bai—ley统计了世界上大量资料，估计健康儿童VUR发病率为0.4%～1.8%，在普通人群中为0.1%～10%。在尿路感染儿童中，VUR发生率各家报道不一，从27%～55%不等。成人尿路感染中VUR的发生率仍不清楚，据Senoh报道约为24.9%。

三、病因

正常人输尿管具有防止尿液反流的解剖结构，主要由支持黏膜下输尿管的肌肉组织构成，包括外层纵肌、中层环肌、Walderger鞘等，Walderger鞘为一单向瓣膜，可有效地防止尿液的反流。VUR按病因可分为原发性和继发性两类。

1.原发性VUR 为先天性异常，包括先天性膀胱黏膜下输尿管过短，开口异常，管腔长度与直径比例下降，膀胱三角部肌层薄弱或缺如，以及神经性膀胱收缩无力。此外，先天性膀胱括约肌功能障碍，包括膀胱括约肌收缩无力、尿道闭合过度活跃也可导致原发性VUR。原发性VUR多见于5岁下的婴幼儿，也见于成年妇女。

2.继发性VUR 继发性VUR是指继发于下尿路梗阻，如泌尿道肿瘤、前列腺肥大、尿路结石导致的尿路梗阻、神经性膀胱、膀胱结核、膀胱手术，以及膀胱创伤及放射性损伤等。

四、发病机理

反流性肾病确切发病机理目前仍未完全阐明，尿液反流引起的肾损害可能与以下几方面的因素有关。

1.菌尿 VUR合并感染可能是导致瘢痕形成的重要因素，肾内反流(IRR)使得致病微生物得以进入肾实质，引起炎症反应。Holland等对28例VUR患者长期随访表明，4例无感染的重度VUR患者在6～10年后未发生皮质瘢痕。Raansley的动物实验证明，在无菌条件下，VUR对肾脏生长及肾功能无影响。故认为VUR及IRR必需有菌尿才会产生肾瘢痕。然而有些学者证实无菌反流尿也可导致肾损害，临床上可见部分RN患者无尿路感染病史及尿路感染证据。故认为感染并非瘢痕形成所必需，但对其形成起促进作用。

2.尿流动力改变 VUR时并不一定有IRR，只有严重的VUR才发生IRR。严重VUR在膀胱充盈或排尿时，肾盏、肾盂及输尿管腔内液压与膀胱一样，可达5.3kPa(40mmHg)，结果引起IRR。已有动物实验证明，无菌尿高压反流可产生肾损害，故提出只要有尿流动力学改变，就可产生IRR及肾损害。

3.免疫损伤 有人认为反流使尿液逆流至肾盂、肾盏，产生高压而致肾小管破裂、尿液外溢，结果Tamm—Horsfall糖蛋白(THP)进入肾间质造成免疫反应或化学性刺激，引起间质性肾炎。临床上有部分患者只有一侧反流，但对侧肾脏也发生病变，从而佐证免疫反应参与RN；此外部分RN患者肾活检免疫荧光检查发现，在肾小球硬化区及系膜区有IgM及IgG沉积，因此有作者认为免疫损伤是引起肾小球硬化的基本因素。

4.血管病变 Andronlararis等发现，在反流性肾盂肾炎的最初阶段，感染所累及的部位由于广泛间质水肿的机械压迫，致肾间质血管闭塞，尤其肾小管旁的小血管，提示由于血管阻塞所致的局部缺血在RN肾损害的发病机理中起重要作用；另外，当功能性尿路梗阻存在时，膀胱尿道压力增高，导致肾小管内压增高及IRR，随后出现肾小球滤过率降低，出球小动脉血液减少，引起球后肾缺血，产生小管间质损害。

五、临床表现

原发性RN的早期常无自觉症状，但易发生反复发作的尿路感染，继之可出现夜尿、多尿等肾浓缩功能障碍及高血压等；早期尿检常无蛋白尿或仅有少量蛋白尿，多为肾小管性低分子量蛋白尿，当后期发生局灶节段性肾小球硬化后，尿蛋白量可增加，一般以白蛋白为主。患者后期常有高血压，本病为慢性进行性疾病，最后发生肾衰竭。

六、检查

1.尿液 早期尿检常无蛋白尿或仅有少量蛋白尿，多为肾小管性低分子量蛋白尿，当后期发生局灶节段性肾小球硬化后，尿蛋白量可增加，一般以白蛋白为主。

2.生化 本病为慢性进行性疾病，肾功能不同程度减退，血尿素氮、肌酐往往升高。

3.判断有无膀胱输尿管反流的检查 可使用动态超声波检查有无膀胱输尿管反流，该项检查只限于显示肾盂肾盏系统、输尿管扩张等有无解剖畸形或病变，要了解输尿管的功能可进行动态观察；有经验的B超检查医师对Ⅲ级或Ⅲ级以上的膀胱输尿管反流诊断敏感度为92%，但该项检查不能显示排尿相状况，不能区分输尿管的尿流方向。

(1)排尿性膀胱尿路造影：是目前显示有无膀胱输尿管反流最直接、最准确的检查手段，该项检查结合膀胱压和尿流速率监测还可评价膀胱功能，通过导尿管和耻骨上膀胱穿刺管注入含可溶性造影剂溶液，观察有无膀胱输尿管反流。该项检查无创伤，简便、安全很少发生逆行感染，如发现有膀胱输尿管反流，应根据输尿管充盈范围和程度以及集合系统，尤其是肾盏扩张的程度进行分级。

(2)放射性核素排尿性膀胱造影：该项检查通过导管注入放射性核素(一般为Tc)，其诊断膀胱输尿管反流的敏感度与排尿性膀胱尿道造影(MCU)相当，但可造成潜在的放射性损伤。Bailey改良上述方法，将放射性核素通过耻骨上注入充盈的膀胱。这种方法操作简单，较为安全，尤其适于接受手术或保守治疗。

4.判断膀胱输尿管反流患者有无反流性肾病的检查 目前诊断反流性肾病的影像学检查主要有：IVP、放射性核素及B超检查等。

(1)IVP：为诊断RN传统性检查，该项检查可清楚地显示肾脏的轮廓，比较双肾的大小及皮质的厚度；另外可观察肾盂、肾乳头的外形，RN通常可见肾脏外形不规则，局部可有瘢痕形成，一般累及一个或多个小叶，多见于肾极区域。

(2)放射性核素检查：尽管IVP可显示肾实质损害，但该项检查不能很好地显示局灶瘢痕形成，尤其肾极区域的瘢痕，此外也无法判断肾功能情况，因此最近放射性核素检查广泛使用于反流性肾病的诊断，运用Tc放射性核素扫描检查可清楚显示局部瘢痕，表现为局部灌注不良。

(3)超声检查：反流性肾病也可使用超声诊断，但需要良好的技术和精良的设备，超声检查可观察到肾脏大小，局灶性皮质坏死，肾盂扩张和变形，肾实质回声的变化(表明有纤维化)和瘢痕类型，但超声诊断反流性肾病有16%的假阴性率和5%的假阳性率。

七、诊断标准

反流性肾病的诊断标准可归纳如下：

1.反复发作的尿路感染。

2.排尿性膀胱造影见到膀胱输尿管反流(成人往往不存在)。

3.肾盂、肾盏扩张及变形，肾盏处有时可见到放射状造影剂阴影，肾皮质变薄。

4.肾体积缩小。

5.临床具有小管间质性肾炎的特点。

6.高血压及蛋白尿。

八、分级

Ⅰ级：尿液反流只达到输尿管。

Ⅱ级：尿液反流到输尿管、肾盂及肾盏，但无扩张，肾盏形态正常。

Ⅲ级：输尿管轻度或中度扩张及(或)扭曲，肾盂轻度或中度扩张，但无或仅有轻度肾盏变钝。

Ⅳ级：输尿管中度扩张及(或)扭曲，肾盂中度扩张，肾盏锐角完全消失，但大部分肾盏保持乳头压痕。

Ⅴ级：输尿管严重扩张和扭曲，肾盂肾盏严重扩张，大部分肾盏看不到乳头压痕。

九、鉴别诊断

1.药物导致的慢性间质性肾炎 有使用肾毒性药物史，有皮疹、发热和发作性血尿等临床表现。

2.梗阻性肾病 临床主要表现为小管间质损害，常以尿浓缩功能减退为主要症状，影象学检查有尿路梗阻证据。

3.血管缺血性病变导致的小管间质损害 有高血压及恶性高血压，肾脏缺血导致小管间质损害，最终发展为CRF，肾血管多谱勒超声波检查证实肾血管病变。