慢性粒细胞白血病

(一)概述

慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)是一种起源于骨髓多能造血干细胞的恶性克隆性疾病。以外周血及骨髓粒细胞明显增生、脾肿大为特征，经较长的慢性期，最后进入加速期，转变为急性白血病而告终。Ph染色体及BCR—ABL融合基因为大多数病例的细胞遗传学和分子生物学标志。

(二)流行病学

CML占全部白血病的15%～20%，全球发病率为1/10万人口。国内20世纪80年代大规模流行病学调查，CML的发病率为0.36/10万人口，占全部白血病的13.4%。CML发病随年龄而增加，50～60岁年龄段为发病高峰。男性略多于女性。

(三)病因

CML的病因未明。电离辐射能增加CML的发病率，日本受原子辐射而诱发的白血病中，CML占20%；化学毒物及药物可诱发急性白血病，但引起CML者甚少，仅有DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制剂致t(9；22)阳性白血病的少数报道；家族中多发CML病例罕见，单卵双胎者无同时或先后发病者，且也无Ph染色体检出。故遗传病因尚无证据，相反CML已被确认为一种获得性疾病。

(四)发病机理

CML是一种起源于骨髓单个多能造血干细胞的克隆性疾病。其原因为：①病变累及中性粒细胞、嗜碱细胞、嗜酸细胞、红细胞系、巨核细胞，少数还涉及单核细胞；②Ph染色体及BCR—ABL融合基因广泛存在于上述各细胞系，甚至部分B淋巴细胞；③各系细胞仅有同一种葡萄糖—6—磷酸脱氢酶(G6PG)同工酶；④同一患者的22号染色体长臂断裂点均位于同一位置；⑤临床上患者常伴粒细胞系以外的异常，如血小板增多症。晚期急性变时，可转化为各系急性白血病。

(五)临床表现

约30%的CML患者无任何症状，常因健康查体发现脾肿大，或检查血常规显示白细胞明显升高，伴未成熟粒细胞，经检查而确诊。常见的临床表现为：①代谢亢进：造成乏力、消瘦、低热及出汗过多；②脾肿大：常伴左上腹不适、饱胀感及纳差；③胸骨疼痛和(或)压痛：由白血病细胞大量浸润所致，是白血病的特殊信号；④髓外浸润可形成原粒细胞瘤，淋巴结、皮肤、眼眶等为好发部位，常为急性变的先兆。

较少见的临床表现：①因高白细胞血症(>100×10/L)致相应器官循环障碍，引发阴茎异常勃起、视力模糊和(或)复视、耳鸣和(或)听力下降、呼吸困难和(或)发绀，及失语、谵妄、木僵等中枢神经系统受累表现；②由高尿酸血症诱发的急性痛风关节炎，及尿酸性肾病；③巨脾并发脾梗死或脾周围炎时，出现左上腹、左胸背及左肩痛，常随呼吸加重；④皮肤瘙痒、痤疮性荨麻疹、胃及十二指肠溃疡的系列症状；⑤中性粒细胞皮肤浸润致痛性结节，即Sweet综合征。

(六)诊断

1.病史 最具诊断价值的是胸骨压痛和(或)自发疼痛；其次为脾明显肿大，或伴脾梗死、脾周围炎引起的相关症状；阴茎异常勃起虽甚少见，但颇具特异性，仅见于伴高白细胞血症的白血病；因代谢亢进及贫血所产生的症状最为常见，但特异性差。

2.体格检查 最重要阳性体征为脾肿大，巨脾者向下延伸至盆腔，脾梗死或脾周围炎者局部压痛明显，有摩擦感及摩擦音；胸骨压痛是重要体征，至少见于半数以上患者；淋巴结肿大、皮肤结节虽不常见，但如病理检查证实为原粒细胞瘤，则可明确诊断，并预示急性变的可能。

3.实验室检查

(1)血常规

1)白细胞：均明显升高>25×10/L，约半数患者>100×10/L，为高白细胞血症。未治疗者呈进行性升高。血涂片分类以中性粒细胞为主占70%～80%。慢性期时，原始及早幼粒细胞少见，各占3%及4%。95%的患者血片中性粒细胞碱性磷酸酶染色(ALP)阳性率及积分甚低。中性粒细胞的功能正常或轻度异常，通常无感染倾向。分类中嗜碱细胞均升高，大多在10%～15%以下；罕见病例达30%～80%，称为Ph阳性嗜碱性CML。嗜酸细胞也常增多，但程度低于嗜碱细胞，通常不超过10%；罕见病例以嗜酸细胞成为主要的粒细胞，称为Ph阳性嗜酸性CML。

2)血小板：约半数患者明显升高，部分患者可>1000×10/L，少数可>5000×10/L。虽然血小板功能常异常，但血栓或出血性并发症少见。血小板减少往往是进入加速期的信号。

(2)骨髓象：骨髓增生明显或极度活跃，活检的病理切片显示造血细胞占骨髓容积的75%～90%，脂肪组织明显减少。以粒细胞增生为主，红细胞系相对减少，粒红比高达(10～30)∶1。骨髓中嗜碱、嗜酸细胞常和外周血同步增加，巨核细胞正常或轻度增多。CML诊断时，骨髓中即可检出网状纤维，随病程进展而增加，至晚期可成为骨髓的主要病理改变之一，也预示CML已进入加速期。

(3)细胞遗传学：90%的CML患者可从骨髓或外周血中检出Ph染色体，加速及急变期可出现其他染色体异常，包括Y染色体缺失以及其他的染色体易位，还可出现第2个Ph染色体。

(4)融合基因及融合蛋白检测：95%以上的CML患者，包括Ph染色体阴性者，均可检出BCR—ABL融合基因，及其所表达的相应融合蛋白。①DNA印迹法(southen blot)：利用相应的探针检出BCR基因重排；②逆转录—多聚酶联聚合反应(RT—PCR)；用相应的引物检出BCR—ABL融合基因转录产物的mRNA，是目前最灵敏特异的方法，达10～10细胞水平；③荧光素原位杂交(FISH)：可替代上述两种方法，敏感性及准确性均高；④免疫印迹法(western bloe)：用于检测P210及其他几种融合蛋白。

(5)祖细胞体外培养：患者祖细胞体外培养显示CFU—GM明显增加，达正常的50倍，但必须取材于外周血，而骨髓培养往往正常或轻度增加。此外，CFU—GM还存在分化缺陷、集簇增加、集簇/集落比值增加。

(6)血液生化：①尿酸：常升高，和体内造血细胞代谢旺盛及化疗后细胞破坏释放有关；②维生素B：常明显升高至正常的10倍以上，其位于中性粒细胞内，故和血白细胞数量呈正相关；③乳酸脱氢酶(LDH)：常明显升高，可能和白血病细胞代谢升高，释放增加有关；④血钾、血糖及血氧：高白细胞血症患者血标本中如白细胞大量释放钾、消耗糖及氧，可造成高血钾、低血糖及低血氧的假象。

(七)分类与诊断标准

1.诊断标准 典型CML，又称为慢性粒细胞白血病(CGL)，必须具Ph染色体阳性和BCR—ABL融合基因阳性，或Ph染色体阴性但BCR—ABL融合基因阳性。同时必须具有下列两项之一者：①外周血白细胞升高，以中性粒细胞为主，不成熟粒细胞>10%，原始细胞(Ⅰ+Ⅱ型)<10%；②骨髓增生明显至极度活跃，以中性中幼粒细胞及以下阶段中性粒细胞为主，原始细胞(Ⅰ+Ⅱ型)<10%。

2.分期标准

(1)慢性期

1)临床表现：无症状，或仅有低热、乏力、多汗、体重减轻等症状。

2)血常规：白细胞计数升高，主要为中性中幼、晚幼、杆状和分叶粒细胞，原始细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)<10%，嗜碱和嗜酸细胞增多，可有少量幼稚红细胞。

3)骨髓象：增生活跃以粒系增生为主。中、晚幼及杆状粒细胞增多，原始细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)<10%。

4)Ph染色体和(或)BCR—ABL融合基因阳性。

5)外周血CFU—GM培养：集落和集簇数较正常明显升高。

(2)加速期：具有下列任意两项者，即可诊断。

1)不明原因的发热，贫血、出血加重，和(或)骨骼疼痛。

2)脾进行性肿大。

3)非药物引起的血小板进行性减少或增多。

4)外周血嗜碱细胞>20%。

5)外周血和(或)骨髓中原始细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)≥10%，但<20%。

6)骨髓病理有胶原纤维显著增生。

7)出现Ph染色体以外的染色体异常(8号、17号、19号及22号最为常见。)

8)对传统的抗CGL药物治疗失效。

9)CFU—GM增生和分化缺陷，集簇增加，集簇/集落比值增高。

(3)急变期：具有下列任意一项者，即可诊断。

1)外周血或骨髓中，原始细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)，或原始+幼稚淋巴细胞，或原始+幼稚单核细胞≥20%。

2)外周血原始细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)+早幼粒细胞≥30%。

3)骨髓原始细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)十早幼粒细胞≥50%。

4)髓外原始细胞浸润。

3.CML变异型

(1)慢性中性粒细胞白血病(chronic neutrophilic leukemia，CNL)：患者Ph染色体阴性，BCR—ABL融合基因阴性。患者通常脾仅轻度肿大；外周血白细胞升高幅度在(30～50)×10/L，绝大多数为成熟的中性分叶核细胞，嗜碱细胞通常不增多，ALP染色积分升高；骨髓也以成熟的中性粒细胞为主，病程进展和CGL大致相同。2001年WHO髓系肿瘤新分类方案已将CNL归入骨髓增生性疾病，而不再归属于CML。

(2)慢性粒单核细胞白血病(CMML)：患者Ph染色体阴性、BCR—ABL融合基因阴性。患者脾通常不肿大，或仅轻度肿大；外周血白细胞升高幅度甚少>100×10/L。幼稚中性粒细胞<5%，而成熟单核细胞明显增多，绝对数>1×10/L；骨髓中粒系增生明显，成熟单核细胞也轻度增多，幼红细胞比例常>15%，但各系基本无病态造血，或甚轻；病程进展快于CGL，疗效较差。2001年WHO髓系肿瘤分类方案已将CMML归入骨髓增生异常/骨髓增生性疾病(MD/MPD)。

(3)幼年性CML(juvennile CML，jCML)：发生于青少年的CML，大多数在临床表现、血液学改变及细胞遗传学和典型的CML一样，仅是同种疾病发生于年轻人。但另一种青少年CML，是一种不同于典型CML的疾病。①其Ph染色体阴性，BCR—ABL融合基因也阴性，也无其他染色体异常；②临床常有皮肤损害，病情进展迅速，雷同于急性髓性白血病(AML)；③骨髓中粒和单核细胞系同时增生，原始细胞<20%；④血白细胞升高幅度低，不成熟粒细胞的比例较高，但嗜碱细胞正常或仅稍增多，而单核细胞>1×10/L；⑤具特征性的是血红蛋白电泳显示，50%的患者HbF升高，而HbA减少，以及红细胞碳酸酐酶含量降低；⑥血小板常减少，骨髓巨核细胞也碱少。上述WHO新分类方案中，已将jCML归入MD/MPD。

(4)不典型CML(Atypical CML，aCML)：aCML和典型的CML，在临床和实验室检查中均有相类似的异常，但程度轻，故称为aCML(包括脾肿大、血白细胞升高幅度，未成熟中性粒细胞比例及嗜碱细胞数)。此外，aCML常有贫血、外周血单核细胞轻度增多、1/3患者ALP积分升高、骨髓红系细胞相对较多，且伴多系细胞病态造血、随病程进展常以骨髓衰竭告终，而急性变少见。最主要区别在于其Ph染色体及BCR—ABL融合基因均阴性，而常有其他染色体异常，如三体8。预后差于CGL，中数生存期仅1～1.5年。上述WHO新分类方案中，也已将aCML归入MD/MPD。

(八)鉴别诊断

1.类白血病反应 各种细菌性感染，尤其是结核感染、风湿性疾病、肿瘤、长期应用激素等均引起血白细胞升高，中性粒细胞增多和核左移，还可在外周血中出现中、晚幼粒细胞，易误诊为CML。鉴别根据以下特点可诊断为类白血病反应。①有原发病，血象异常并随原发病好转缓解而消失；②中性粒细胞的胞质内常有中毒颗粒；③中性粒细胞ALP积分明显升高；④骨髓增生程度正常，中性粒细胞仅有核左移，而中性中幼、晚幼粒细胞的比例仍属基本正常；⑤Ph染色体和(或)BCR—ABL融合基因阴性，仅在少数难以区别时应用此项检查。

2.其他骨髓增生性疾病 真性红细胞增多症、原发性血小板增多症及原发性骨髓纤维化，再加上CML，均属骨髓增生性疾病。此组疾病都表现脾肿大、外周血白细胞增高，可出现未成熟中性粒细胞，故需和CML鉴别(表3—8)。

表3—8 CML和其他骨髓增生性疾病的鉴别

3.急性白血病 少数CML患者就诊时已届急变期，故应和相应的急性白血病鉴别。①能追溯到CML的病史者，则有重要价值，易于区分；②外周血和(或)骨髓中嗜酸、嗜碱细胞增多，提示有可能为CML急变而来；③巨脾者也要慎重考虑，是否有CML急变的可能；④检测Ph染色体和(或)BCR—ABL融合基因阳性者，提示为CML急变期。但30%左右的成人急性淋巴细胞白血病(ALL)患者，其Ph染色体也阳性，有条件时应检测BCR基因的断裂点，或是否为P190融合蛋白。

4.骨髓增生异常综合征(MDS) CML中变异型CMML应和MDS的CMML相鉴别。①前者外周血白细胞常明显升高，而后者以正常或减少者居多；②前者骨髓各系细胞基本无病态造血，或程度很轻，仅累及粒系，而后者则较为明显，且至少涉及两系；③Ph染色体和(或)BCR—ABL融合基因，前者阳性，后者阴性。

5.原因未明的脾明显肿大 斑替综合征、肝硬化、血吸虫病、黑热病、疟疾、脾功能亢进症、脾型淋巴瘤等均可伴明显的脾肿大，经询问病史及有关检查寻找致病原因，且这些疾病均无慢性骨髓象特征均有助于鉴别诊断。