利托那韦口服溶液

利托那韦口服溶液使用说明书

• 【药品名称】通用名称：利托那韦口服溶液商品名称：利托那韦英文名称：Ritonavir Oral Solution汉语拼音：Lituonawei Koufu Rongye
• 【成份】本品为橙红色液体。
• 【适应症】单独或与抗逆转录病毒的核苷类药物合用治疗晚期或非进行性的艾滋病病人。
• 【规格】5ml：6g
• 【用法用量】利托那韦口服给药，假如可能，推荐与食物一起服用。在用药1小时内将利托那韦口服液与巧克力奶，安素或Advera混和，以利于改善药物的口感。目前还没有关于抗酸药对利托那韦吸收影响的研究。 成人 推荐剂量:利托那韦的推荐剂量为600mg/次，口服，每日2次。使用剂量计算表可以帮助减少与治疗有关的急性不良事件并维持合适的利托那韦血浆浓度。利托那韦开始剂量应不低于300mg/次，每日2次；然后每隔2～3天以100mg/次逐渐增加至600mg/次，每日2次。 合用疗法:若与沙奎那韦联合应用，建议沙奎那韦的服用剂量减少到400mg/次，每日2次。与沙奎那韦合用时，利托那韦的最适宜剂量（400mg或600mg，每天2次）尚未明确。但是每天两次400mg利托那韦的病人在联合疗法中耐受性较好。 儿童患者 利托那韦应与其它抗逆转录病毒制剂联合使用（见常用用药剂量指南）。利托那韦的推荐剂量为400mg/㎡，每日2次，口服，不应超过600mg，每日2次。利托那韦开始剂量为250mg/m2，每隔2～3日增加50mg/m2，每日2次。假如由于不良事件患者不能耐受400mg/m2，每日2次，应采用最大的耐受剂量作为维持疗法，与其它抗逆转录病毒制剂合用。必要时，可使用校准的剂量注射器给药。 儿童用药剂量指南体表面积* 每日2次剂量 每日2次剂量 每日2次剂量 每日2次剂量（㎡） 250mg/㎡ 300mg/㎡ 350mg/㎡ 400mg/㎡0.25 0.8mL(62.5mg) 0.9mL(75mg) 1.1mL(87.5mg) 1.25mL(100mg)0.50 1.6mL(125mg) 1.9mL(150mg) 2.2mL(175mg) 2.5mL(200mg)1.00 3.1mL(250mg) 3.75mL(300mg) 4.4mL(350mg) 5mL(400mg)1.25 3.9mL(312.5mg) 4.7mL(375mg) 5.5mL(437.5mg) 6.25mL(500mg)1.50 4.7mL(375mg) 5.6mL(450mg) 6.6mL(525mg) 7.5mL(600mg)*体表面积可用下列公式计算:BSA（㎡）＝ 一般剂量指南 患者应注意到经常发生的不良事件，如轻到中度胃肠不适和感觉异常，但随着治疗的继续这些症状可减轻。另外，开始用利托那韦和核苷类药物联合方案的患者，可通过先单用利托那韦，2周后再加用核苷类药物以改善胃肠的耐受性。
• 【不良反应】本品耐受性一般良好。常见的不良反应有恶心(23%～26%)、呕吐(13%～15%)、腹泻(13%～18%)、虚弱(9%～14%〕、腹痛(3%～7%)、厌食(1%～6%)、味觉异常(1%～10%)、感觉异常(3%～6%)。此外还有头痛、血管扩张和实验室化验异常，如三酰甘油(甘油三酯)与胆固醇、丙氨酸转氨酶与天冬氨酸转氨酶、尿酸值升高。本品不良反应发生率在治疗开始2～4周最大，因为在此时期内本品血浓度高。
• 【禁忌】对利托那韦或其任何成份过敏的病人禁用本品。 利托那韦严禁与表4所列药品合用（参见注意事项表5：不应与利托那韦合用的药物列表），因为利托那韦对CYP3A的竞争作用可能导致其它合用药物的代谢受到抑制，从而产生许多严重的、甚至影响生命的不良反应，如心律失常，过度镇静作用和呼吸受抑制。 表4 禁止与利托那韦合用的药物列表药物类别 常见药物名抗心律失常 胺碘酮，苄普地尔，氟卡尼， 普罗帕酮，奎尼丁抗组胺药物 阿司咪唑，特非那定麦角胺衍生物 二氢麦角胺，麦角新碱，麦角胺，甲基麦角新碱胃肠道动力药物 西沙比利，精神抑制药物 匹莫齐特 镇静催眠药 咪达唑仑，三唑仑
• 【注意事项】1. 本品对细胞色素P450系同工酶CYP3A具有强力抑制作用，CYP2D6也能被本品抑制。因此，本品会减慢通过这些酶介导的药物代谢，增加这些药物的血浓度，而增加CYP3A活性的药物可使本品代谢增加，血浓度降低。因此，在合并治疗中，本品很可能与许多药物发生相互作用。2. 阿普唑仑﹑安非他酮﹑胺碘酮﹑阿咪唑﹑苄替地尔﹑西沙必利﹑氯拉折帕﹑氯氮平﹑右丙氧芬﹑地西泮﹑二氢麦角胺﹑恩卡肢﹑舒乐安定﹑麦角胺﹑氟卡胺﹑氟西泮﹑咪达唑仑﹑哌替啶﹑匹莫齐特﹑吡罗昔康﹑普罗帕酮﹑奎尼丁﹑利福布丁﹑特非那定﹑三唑仑和左吡登禁止用于本品治疗的病人，因为它们可能与本品发生相互作用，产生严重并发症的危险。例如普罗帕酮﹑奎尼丁﹑阿咪唑﹑特非那定﹑西沙必利能引起心律失常，阿普唑仑﹑三唑仑﹑左吡登引起过度镇静和氯氮平引起血液学异常。3. 苯巴比妥﹑卡马西平﹑苯妥因和利福平能增加CYP3A4的活性，很可能与本品发生相互作用，增加本品的清除，降低本品的活性。烟草可使本品的AUC值降低18%。4. 华法林﹑环孢素﹑卡马西平﹑奈法唑酮﹑紫杉醇和钙通道阻断剂的代谢均经CYP3A介导，因此能与本品发生相互作用，使这些药物的AUC值和活性大大提高。故这些药物与本品合用需谨慎。5. 大部分三环类抗抑郁剂主要经CYP2D6介导代谢，与本品合用，它们的血浓度会上升。例如地昔帕明与本品合用，其AUC值平均增加145%，故其剂量应考虑降低。6. 茶碱与本品合用，其平均AUC值降低43%。所以，茶碱与本品合用时，其剂量也许需要增加。炔雌醇的AUC也被本品降低约40%，故本品治疗的病人，如需用避孕药，应避免使用炔雌醇口服避孕剂，而应采用其他避孕措施。7. 常用于艾滋病病人的地塞米松﹑伊曲康唑﹑酮康唑﹑氯雷他定﹑美沙酮﹑奈法唑酮﹑奎宁和舍曲林，能与本品发生相互作用，故与本品合用，也须谨慎。吗啡﹑甲苯磺丁脲﹑芬太尼﹑大环内酯类和类固醇类药物与本品合用也有相互作用。8. 体外试验表明，在大鼠和人肝微粒体内，本品能强力抑制其他蛋白酶抑制剂的代谢。在大鼠体内，沙喹那韦﹑萘非那韦﹑英地那韦和VX-478与本品合用，它们的AUC8分别增加36，18和8倍。对健康的志愿受试者的单次和多次剂量的试验表明，本品可使合用的沙喹那韦的AUC和Cmax增加许多。故本品与这些蛋白酶抑制剂合用，应谨慎。9. 据报道，本品增加克拉霉素AUC达77%，肾功能正常病人无须调整剂量，但肾功能损害病人合用本品和克拉霉素时，应考虑调整后者的剂量。如肌酸酐廓清为30～60m1/min的病人，克拉霉素剂量要降低5%。10. 本品口服液制剂含有醇，与双硫仑或双硫仑样药物，如甲硝唑合用，能发生反应，故应避免与这些药物合用。11. 严重肝病病人禁用。12. 轻﹑中度肝病病人和腹泻病人慎用。13. 据报道，在欧洲约有15名接受HIV蛋白酶抑制剂的伴有血友病的HIV阳性病人发生自动出血症状。故血友病病人使用本品应加倍小心，并注意自动出血事件。14. 孕妇只有在明确完全需要时才能使用。15. 尚不知本品在人乳中是否分泌，哺乳妇女应停止授乳，以免将HIV传染给婴儿。16. 在开始本品治疗前﹑治疗中定期检查血脂﹑转氨酶或尿酸，若出现升高时应停药或减量观察。17. 本品口服液制剂气味不佳，可与巧克力﹑牛奶或营养补品同服，以掩盖其讨厌的气味。18. 本品对12岁以下儿童的疗效和安全性还未确定，故儿童不宜使用本品。19. 对HIV感染病人和健原志愿受试者的试验表明，本品与二脱氧肌苷﹑氟康唑和齐多夫定的相互作用无临床意义。两种制剂均应冷藏。
• 【孕妇及哺乳期妇女用药】尚未进行孕妇研究，但在动物繁殖性研究中，未见到对胎儿的影响，并且孕妇使用该药品的治疗获益可能胜于其潜在危害。或者，该药品尚未进行动物试验，也没有对孕妇进行充分严格的对照研究。
• 【儿童用药】尚未明确。
• 【老年用药】尚未明确。
• 【药理毒理】微生物学 作用机制：利托那韦是HIV-1和HIV-2蛋白酶的抑制剂。抑制HIV蛋白酶使该酶不能加工合成gag-pol多聚蛋白质前体，从而产生不具有感染性的未成熟的HIV病毒颗粒。 体外抗病毒活性：在体外分别采用急性感染的原始淋巴细胞株系和外周血淋巴细胞来评价利托那韦的体外抗病毒活性，观察到利托那韦抑制病毒复制的半数抑制浓度（EC5500）的药物浓度为3.8-153nM，随采用的细胞系以及其中HIV-1分离株的不同而变化。对临床上低培育率病毒株的平均EC5500为22nM（n＝13）。在MT44细胞中，已经证实利托那韦与齐多夫定（Zidovudine,ZDV）或地丹诺辛去羟肌苷（Didanosine,DDI）联合应用有相加的抗HIV-1的作用。在数种细胞系中进行的利托那韦细胞毒性测定研究显示，要抑制50%细胞生长，达到体外治疗指数至少1000，药物浓度需＞20nM。 耐药性：选择对利托那韦敏感性下降的HIV-1分离株进行体外研究。对这些分离株的基因分析显示HIV蛋白酶基因氨基酸的变异位点是84（异亮氨酸突变为缬氨酸）、82（缬氨酸突变为苯丙氨酸）、71（丙氨酸突变为缬氨酸）和46（蛋氨酸突变为异亮氨酸）。在为期3～32周的Ⅰ/Ⅱ临床试验阶段，监测利托那韦治疗患者的HIV分离株的表型（n＝18）和基因型（n＝44）变化。41例利托那韦治疗患者分离到的HIV蛋白酶的突变呈阶梯式顺序模式，即突变位点是82（缬氨酸突变为丙氨酸/苯丙氨酸）、54（异亮氨酸突变为缬氨酸）、71（丙氨酸突变为缬氨酸/苏氨酸）和36（异亮氨酸突变为亮氨酸），以及另外5个特殊氨基酸位点的突变组合。分析18例患者血浆中游离病毒的表型和基因型，在体外12例对利托那韦的敏感性降低。所有18例患者具有一种或多种病毒蛋白酶基因突变。82位点的突变是决定表型耐药性必须的突变，但并不足以导致表型耐药性。表型耐药性定义为体外病毒敏感性较基础值减低超过5倍。利托那韦治疗相关的表型和基因型改变的临床意义尚不明确。 与其他它抗逆转录病毒药物的交叉耐药性：蛋白酶抑制剂之间的交叉耐药性尚未充分研究。因此，还不知道利托那韦治疗同时或随后应用其它蛋白酶抑制剂会产生何种结果。与基线相比，6例患者在利托那韦治疗期间连续分离到的HIV株，在体外证实对利托那韦的敏感性降低，未证实对沙奎那韦的敏感性降低。然而，这些患者中有2个分离株体外对茚地那韦的敏感性降低（8倍），。5例患者的分离株检测到对VX478和奈非那韦的交叉耐药性，2例患者的分离株对奈非那韦的敏感性下降（12-14倍），对VX478安泼那韦的敏感性无变化。由于作用的靶目标酶不同，利托那韦与逆转录酶抑制剂不太可能存在交叉耐药性。一株对ZDV耐药的HIV分离株在体外对利托那韦高度敏感。 毒理研究 致癌和致突变： 用小鼠和大鼠进行利托那韦进行药物致癌作用的动物试验。雄性小鼠，用药剂量在50，100或，200mg/kg/天，其肝脏腺瘤和腺瘤并发肿瘤的发生率与用药剂量相关。根据AUC值测定，雄性小鼠的用药量是人推荐治疗剂量（600mg BID）的30%。雌性小鼠未发现有癌变效应，且其剂量值是人的60%。大鼠接受剂量为7,15或,30mg/kg/天，未见致癌作用。该项试验所用剂量是大约是人推荐剂量的6%。根据动物实验得到的实验数据，尚不能明确该差异的意义所在。但是，在以下一系列体内/体外试验如S. typhimurium和E. coli Ames细菌回复突变试验，小鼠淋巴瘤试验，小鼠微核检测试验和人淋巴细胞染色体畸变试验等，都表明利托那韦没有致突和致畸作用。 生殖毒性： 妊娠B类：分别用利托那韦推荐剂量的40%（雄性大鼠）和60%（雌性大鼠），未发现对大鼠的生殖能力有影响。由于肝脏毒性，更高剂量的生殖能力试验不可行。 怀孕大鼠或兔服用利托那韦后未出现与用药有关的畸形。用相当于推荐治疗用量30%的母体中毒剂量后，大鼠出现发育毒性症状（如早期再吸收胎，胎儿体重下降，骨化延迟和其他其它发育变异）。相当于推荐治疗用量22%的用量，大鼠出现隐睾症发生率轻度上升。 根据体表面积换算因子计算得到，相当于推荐治疗用量1.8倍的母体中毒剂量后，兔也出现发育毒性症状（吸收胎再吸收，胎体变小，胎儿体重下降）
• 【药代动力学】成人药代动力学： 利托那韦的药代动力学已经在健康志愿者和HIV感染患者（CD4≥＞50个/uL）中进行了研究。利托那韦的药代动力学特点见表1。 吸收: 利托那韦的绝对生物利用度尚不清楚。在禁食和非禁食（514千卡，9%脂肪，12%蛋白质，79%碳水化合物）状态下，口服利托那韦溶液600mg，分别约2小时和4小时达峰值浓度。 食物对口服利托那韦口服吸收的影响: 与禁食相比较，非禁食状态下服用利托那韦口服液，药物峰值峰浓度下降23%，吸收值程度下降了7%。稀释口服溶液，在1小时内服用，若同时进食240ml巧克力奶、Advera或安素不会影响利托那韦的吸收程度和速度。另两个研究发现，非禁食状态下口服利托那韦单剂600mg，软胶囊（n＝57）和口服液（n＝18）的血药浓度-时间曲线下面积（AUCS）分别是121.7±53.8和129.0±39.3μg·h/mL（均值±平均标准差）。100mg软胶囊的AUCS是121.7±53.8μg.h/mL（均值±平均标准差）。同禁食状态相比，服用利托那韦软胶囊的同时进食（食物热量615千卡，含14.5％脂肪，9％蛋白质，76％碳水化合物），药物的吸收程度增高13%。 代谢: 口服单剂1144C标记的利托那韦溶液600mg后（n＝5），几乎所有的血浆放射性均来自原形药物。在人的尿液和粪便中发现5种利托那韦的代谢产物。异丙噻唑氧化产物（M-2）是主要的代谢产物，并具有同原药相当的抗病毒活性，然而血浆中该代谢产物的浓度低。利用人肝脏微粒体进行的体外研究证实细胞色素P450 3A（CYP 3A）是参与利托那韦代谢的主要同功酶，CYP2D6也参与M-2的形成。 消除: 在一项研究中，5例名受试患者口服1144C标记的利托那韦溶液600mg后，11.3±2.8%的药物经尿液排出，其中3.5±1.8%以原形药形式排出体外。86.4±2.9%的药物经粪便排出，其中33.8±10.8%以原形药形式排出体外。可能因为时间和剂量相关的清除率增加，多剂量利托那韦的药物蓄积量较单剂药物低。
• 【贮藏】遮光，阴凉处密闭保存。
• 【包装】铝塑泡罩包装。
• 【有效期】24个月